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Bedeutung und Perspektiven einer Epigenetischen Intervention
Während sich Genetik mit der Funktion von DNA auf dem Boden ihrer unmittelbaren Sequenz und damit auch mit regulatorischen Sequenzen und ihrer Veränderbarkeit durch Mutationen beschäftigt, befasst sich Epigenetik mit den der DNA-Sequenz übergeordneten Vorgängen, welche jenseits der Grundprinzipien der Genetik ablaufen und festlegen, ob die in einem Gen kodierte Information tatsächlich exprimiert werden soll oder nicht. Der Begriff „Epigenetik“ („Epi“ = griech. „daneben, obenauf“), wurde bereits Ende der 30er Jahre des vergangenen Jahrhunderts von Conrad Hal Waddington geprägt für Beobachtungen scheinbar anomaler Vererbungsmuster, die sich nicht durch die Mendelschen Gesetze bzw. die klassische Genetik erklären ließen.
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Heute wird der Begriff bevorzugt für mitotisch und meiotisch vererbbarer Veränderungen der Genfunktion verwendet, welche nicht durch Veränderungen der DNA-Sequenz erklärt werden können. Die Epigenetik versteht sich als eine Art „Brücke“ welche auf der Grundlage eines gegebenen Genotyps den beobachtetem Phänotyp erklären hilft. determiniert nicht nur den funktionellen Phänotyp einer Zelle auf der Grundlage eines bestimmten Genexpressionsmusters, sondern auch wie, wann und ob dieser Zustand von Zelle zu Zelle weitergegeben wird.
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Abb. 1. Die Dichte des Chromatingerüstes lässt sich durch epigenetisch modulierende Substanzen verändern: Nur bei kompletter Relaxation des Chromatingerüstes sind unter Aufhebung der elektrostatischen Wechselwirkung zwischen DNA und dem Nukleosomenkomplex die Replikation der Erbsubstanz, DNA-Reparatur, die Bindung von Transkriptionsfaktoren und damit die Genexpression möglich. |
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Die großen Moleküle der chromosomalen genomischen DNA liegen im Zellkern in einer kondensierten, geordneten Form als „Chromatin“ vor, welches sich aus der DNA, den Histonproteinen und verschiedenen Nichthistonproteinen zusammensetzt. Chromatin kann prinzipiell in zwei verschiedenen Zuständen vorliegen. Dicht gepackte (kondensierte) Chromatinbereiche erschweren den Zugang zur DNA; hier spricht man von einer „geschlossenen“ Chromatinkonformation. Eine „offene“ Chromatinkonformation hingegen liegt vor, wenn das Chromatin weniger dicht gepackte (relaxierte) Bereiche aufweist und somit den Zugang von spezifischen Proteinen und Enzymen ermöglicht, um die kodierende genomische DNA in mRNA zu transkribieren, welche die Grundlage für die nachfolgende Proteinsynthese darstellt (Abb.1). Der Zustand des Chromatingerüsts und damit die Expression der darin enthaltenen genetischen Information kann über epigenetische Mechanismen verändert sowie stabil vererbt werden. Diese Mechanismen sind funktionell eng miteinander verknüpft und umfassen als wesentlichen Säulen der epigenetischen Genregulation Vorgänge, welche auf DNA-Methylierung, die posttranslationale Modifikation von Histonproteinen und RNA-Interferenz Einfluss nehmen.
Epigenetische Genrepression („Silencing“) wird also vornehmlich durch die enzymatischen Aktivitäten von Histon-Deacetylasen (HDACs), welche auf den Acetylierungszustand von Histonproteinen regulieren und DNA-Methyltransferasenvermittelt, welche auf den Methylierungszustand auf Promotorebene Einfluss nehmen. Diese beiden Enzymgruppen werden zunehmend als Schlüsselenzyme in der Pathogenese zellulärer Malignität verstanden und sind daher zur beliebten Zielscheibe gegenwärtiger molekularer Therapieansätze geworden. |
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Epigenetische Veränderungen sind (im Gegensatz zu den genetischen Veränderungen) reversibel und schaffen insbesondere bei hämatologischen Neoplasien und zunehmend auch bei soliden Tumoren die Grundlage für eine neuartige pharmakologische Intervention. Für fast jede Tumorentität sind inzwischen pathologische Veränderungen der Expression bzw. Aktivität spezifischer Gene beschrieben, welche mögliche Angriffspunkte für eine epigenetische Genreaktivierung darstellen. Zum einen kann DNA-Hypermethylierung durch Inhibitoren von Methylierungsaktivität (Azanukleoside, z.B. Vidaza®, welches eine Zulassung zur Therapie von High-Risk Myelodysplastischen Syndromen hat) rückgängig gemacht werden und zum anderen können in malignen Zellen inaktivierende Histonmodifikationen durch Inhibitoren von Histondeacetylasen (z.B. Valproinsäure, Vorinostat®/SAHA u.a.) antagonisiert werden (SAHA hat als einziges Medikament dieser Substanzgruppe eine Zulassung zur Behandlung kutaner T-Zell-Lymphome). Beide genreaktivierenden Mechanismen werden derzeit zur Behandlung von Leukämien und Myelodysplastischen Syndromen (Abb.2) wie auch von soliden Tumoren im Rahmen klinischer Studien weiter untersucht. Zukünftige, innovative Therapieansätze an deren wir derzeit maßgeblich beteiligt sind, leiten sich aus der Hochregulation von Rezeptormolekülen (z.B. Östrogenrezeptor, Androgenrezeptor) bei soliden Tumoren ab. Dabei werden epigenetisch aktive Substanzen in Kombination mit Hormon- bzw. Differenzierungssignalen bei verschiedenen hormonabhängigen malignen Tumorerkrankungen eingesetzt. Gegenwärtig sind die Langzeitfolgen einer epigenetischen Therapie noch nicht absehbar. Insbesondere ist noch nicht abschließend geklärt ob und wie sich eine epigenetische Behandlung auf gesunde Zellen auswirken könnte. Dieser Frage kommt aktuell besondere Bedeutung zu, da epigenetisch modulierende Substanzen zunehmend auch bei jüngeren Patienten und chronisch Kranken eingesetzt werden. |
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Abb. 2 Wirkungsweise von HDAC-Inhibitoren am Beispiel der akuten myeloischen Leukämie. (A) Am Beispiel der AML werden im Kontext einer chromosomalen Translokation aus den resultierenden Fusions-Transkriptionsfaktoren HDAC-enthaltende Repressorkomplexe gebunden, welche die Genexpression supprimieren. Die Zelldifferenzierung ist damit arretiert. Durch den Einsatz von HDAC-Inhibitoren wird die deacetylierende Wirkung der HDACs aufgehoben. Chromatinabschnitte werden dadurch hyperacetyliert und damit relaxiert - die Expression zuvor supprimierter Gene wird dadurch wieder möglich. Der Zelldifferenzierungsblock wird aufgehoben und leukämische Blasten reifen zu normalen Granulozyten aus. |
