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Epigenetische Modulation des Adhäsionsverhaltens hämatopoetischer Stammzellen sowie bei der Akuten Myeloischen Leukämie |
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Die Zahl der Menschen, die an unheilbaren malignen Erkrankungen leiden, geht in die Millionen. Insbesondere bei der Therapie hämatologischer Neoplasien in kurativer Intention hat die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen inzwischen - durch zahlreiche Publikationen gesichert - ihren festen Stellenwert. Allerdings birgt diese Therapieform eine Reihe nicht unerheblicher Risiken, die teilweise auf der Seite des Spenders, teilweise auf der des Empfängers zu suchen und zu finden sind. Doch gibt es auch eine Reihe von Fällen, bei denen die Bedingungen für eine Transplantation zunächst optimal erscheinen, sich dann aber z.B. beim Spender keine ausreichende Menge an hämatopoetischen Stammzellen sammeln lässt oder dass z.B. zwar Stammzellen in ausreichender Menge vorliegen, diese aber nach der Transplantation nicht mit einer ausreichenden Rekonstitution des Knochenmarks führen (sog. „graft failure“). Ferner sei angemerkt, dass beispielsweise bei der Behandlung akuter Leukämien selbst nach ansonsten erfolgreicher und komplikationsloser allogener Stammzelltransplantation noch Krankheitsrezidive auftreten können (wenn auch deutlich seltener als nach alleiniger Chemotherapie ohne die Transplantation allogener Stammzellen). Gestützt durch Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe liegt die Vermutung nahe, dass die o.g. Probleme im Rahmen einer Stammzelltransplantation sowie eine minimale Resterkrankung im Anschluss an die Behandlung einer akuten Leukämie und davon ausgehende Krankheitsrezidive zumindest teilweise durch das Adhäsionsverhalten hämatopoetischer bzw. leukämischer Stammzellen bedingt sind und durch eine therapeutische Intervention in diesem Bereich entsprechend beeinflussbar sein könnten. Ziel des vorliegenden Forschungsvorhabens ist es zu untersuchen in wie weit die derzeit auch für den klinischen Einsatz verfügbaren epigenetischen Modulatoren auf das Adhäsionsverhalten hämatopoetischer Stammzellen und leukämischer Blasten Einfluss nehmen und die zugrunde liegenden mechanistischen Prinzipien näher aufzuklären, um so die Grundlage für eine nachfolgende klinische Studie zu schaffen. |
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Abb. 1: Der Prozess des Stammzell-Homings läuft in vier Stufen ab: Nach dem initialen Endothelkontakt (Kontakt über E-Selektine) kommt es zu einer Rollbewegung über VCAM-1 und nach Interaktion mit ICAMs zur transendothelialen Migration.
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Untersuchungen zum Pathomechanismus des therapieassoziierten Myelodysplastischen Syndroms |
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Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine heterogene Gruppe von Stammzellerkrankung, die durch Blutbildungsstörungen gekennzeichnet sind. Die Vorläuferzellen des Blutes im Knochenmark verlieren die Fähigkeit sich zu reifen Blutzellen zu entwickeln. Mit fortlaufende Krankheit vermehren sich die unreifen Blutzellen im Knochenmark und verhindern dadurch das genügend reife rote und weiße Blutkörperchen gebildet werden. MDS kann ohne ersichtlichen Grund (sog. de novo MDS), aber auch nach Strahlen- oder Chemotherapie entstehen (sog. therapieassoziiertes MDS). Noch ist weitgehend unklar, auf welche Weise sich diese Krankheit auf molekularer Ebene entwickelt. Allerdings treten bei etwa der Hälfte der Patienten genetische Veränderungen auf, die zu einen großen Teil aufgeklärt sind. Besonders häufig treten der Verlust des langen Arms von oder gar des gesamten Chromosom 5 und 7 auf. Zu den Proteinen, die auf diesen Abschnitten kodiert werden, gehören die Histon-Deacetylasen 3 und 9. Histon–Deacetylasen sind Enzyme, die aufgrund ihrer Aktivität einen bedeutenden Einfluss auf die Expression einer großen Zahl von Genen haben. Eine solche regulatorische Funktion kann bei einer Veränderung des Gleichgewichts sowohl eine tumorfördernde als auch tumorhemmende Wirkung haben. Wir wollen daher untersuchen, welche Rolle die Histon-Deacetylasen 3 und 9 bei der Entstehung des MDS spielen.
weitere Informationen zum Myelodysplastischen Syndrom finden sie hier: Myelodysplastische Syndrome |
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Zytostatikaresistenz und Pharmakogenomik am Beispiel der Akuten Myeloischen Leukämie |
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Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine hämatologische Neoplasie, die sich für pharmakogenetische Untersuchungen zur Zytostatikaresistenz besonders gut eignet. Die AML des Erwachsenen geht leider noch immer mit einer recht ungünstigen Gesamtprognose einher. Zwar erlaubt die WHO-Klassifikation die Identifizierung phänotypisch unterschiedlicher AML-Untergruppen, welche gewisse prognostische Rückschlüsse auf ihren klinischen Verlauf und ihre Therapierbarkeit erlaubt, eine mögliche Zytostatikaresistenz bleibt in diesem Szenario allerdings unberücksichtigt. Unabhängig von den zugrunde liegenden einzelnen AML-Untergruppen kann eine Chemotherapie auf der Grundlage einer vorliegenden Zytostatikaresistenz Versagen. Eine solche Zytostatikaresistenz kann bereits angeboren, also genetisch verankert sein. Dabei liegt auch ohne eine vorausgegangene zytostatische Therapie eine veränderte (zumeist reduzierte) Chemosensitivität für bestimmte Substanzen vor, welche sich in allen und nicht nur in den malignen Zellen wieder findet. Man spricht von einer sog. „intrinsischen“ (oder „primären“) Zytostatikaresistenz. Im Gegensatz dazu werden bei der sog. „extrinsischen“ (oder „sekundären“) Zytostatikaresistenz einige der initial empfindlichen Zellen erst im Laufe einer Behandlung gegenüber dem Medikament resistent. Da die resistenten Zellen während der Chemotherapie einen Selektionsvorteil besitzen, werden sie im Laufe der Zeit innerhalb des Tumors zur vorherrschenden Zellpopulation. Obwohl eine zytostatische Behandlung eigentlich die Apoptose maligner Zellen zum Ziel hat, welches im Falle einer Zytostatikaresistenz verfehlt wird, kann im ungünstigsten Fall eine Zytostatikaresistenz das Wachstum maligner Zellen sogar begünstigen. Man grenzt daher eine sog. „nicht-onkogene“ von einer „onkogenen“ Zytostatikaresistenz ab. Die nicht-onkogene Zytostatikaresistenz umfasst Mechanismen, welche eine Zelle für Zytostatika unempfindlich macht ohne dass die Zelle dabei maligne entartet und kann sogar als „tumorpräventiver“ Mechanismus verstanden werden, wenn DNA-schädigende Agenzien beispielsweise über eine Membranpumpe wieder aus der Zelle ausgeschleust werden oder wenn eine verbesserte Reparatur der durch die Zytostatika verursachten Schäden erfolgt. Bei der onkogenen Zytostatikaresistenz hingegen können u.a. genetische oder epigenetische Mechanismen zu Apoptoseresistenz und unkontrollierter Proliferation führen und damit mit einem deutlichen Krankheitsprogress einhergehen. |
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mahlknecht-lab© 2010 |
